干扰素是什么？会成为治疗癌症的新秀吗？

干扰素在1957年被描述为一种由病毒诱导的细胞因子，它干扰了随后的病毒感染。当证明干扰素对非病毒诱导的癌症的抗肿瘤能力时，它的作用甚至被证明超越了抗病毒反应。阅读下文，点击“在看”来开启一场干扰素之旅吧~

文章简介：

这篇文章¹发表在杂志期刊: Clinical Cancer Research其在最近一年的影响因子: 12.531比上一年增加了2.424。中科院大类: 医学 1区。中科院小类: 1区 肿瘤学。想发肿瘤相关综述的同学可以考虑~

小编整理：

目前，干扰素γ被认为是一种极具多效性的细胞因子，由于其对不同细胞类型的作用不同，已经引起了从事不同领域的生物医学科学家的注意。

为了大家能够更好地理解干扰素γ在治疗肿瘤中发挥的作用。我把相关基础知识整理在一起~

文献解读：

癌细胞的影响

IFNγ能增加所有有核细胞中MHC I递呈抗原的能力。这种激活发生在三个层面：多肽的产生，运输，以及细胞表面暴露。通过触发特定亚基的表达，IFNγ改变了蛋白酶体的组成，从而改变了蛋白酶体的蛋白水解特异性。因此，IFNγ改变了MHC-I类复合物呈现的多肽库。IFNγ还促进TAP-1的表达，TAP-1是一种跨膜内质网蛋白，它将胞浆中蛋白酶体产生的多肽运输到内质网的管腔。此外，IFNγ还能促进MHC-I类基因和β₂微球蛋白的表达。最后，IFNγ上调共刺激分子，如CD80和CD86，从而导致T细胞迅速激活。综上所述，IFNγ通过在不同水平上调抗原来提高肿瘤的免疫原性。此外，在非免疫细胞中，IFNγ似乎扮演着相反的角色。虽然对抗原处理的影响导致免疫细胞暴露增加，但IFNγ也上调了抑制因子PDL1，这是一种避免癌细胞过度免疫激活的机制，以避免T细胞的攻击。IFNγ还发挥固有的抗增殖/细胞抑制和细胞毒作用，显然与其对免疫系统的影响或细胞的免疫原性无关。尽管这些效应部分解释了IFNγ的抗肿瘤作用，但其背后的机制仍在阐明中，它们似乎随着细胞环境的不同而不同。

• 细胞周期阻滞

在几种实验模型中，IFNγ诱导细胞周期停滞。在人纤维肉瘤细胞系中，它抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2 (CDK2)。其机制是IRF-1介导的CDK抑制剂p21^waf1/CIP1表达上调。同样，在小鼠黑色素瘤模型中，激活的CD8⁺淋巴细胞阻止肿瘤生长的部分原因是它们将癌细胞阻滞在细胞周期的γ1期。其机制是淋巴细胞分泌的IFNγ上调了CDK抑制剂p27^Kip1的表达。在这种情况下，上调不是转录，而是通过下调S期激酶相关蛋白2(Skp2)，它介导p27^Kip1的降解。IFNγ单独或与TNFa联合作用引起的细胞周期阻滞具有细胞衰老的特征。似乎这种IFNγ诱导的衰老对于限制抵抗免疫细胞杀伤的细胞的增殖是必要的。

• 细胞凋亡

IFNγ可诱导不同肿瘤来源的细胞凋亡，包括骨肉瘤、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌和结肠腺癌。这种促凋亡效应背后的机制是高度不同的。最初，利用原代肝细胞，发现IFNγ诱导的细胞凋亡依赖于IRF-1和p53。随后的一篇报道反驳了这一机制，表明在各种转化的细胞系中，IFNγ诱导的凋亡依赖于IRF-1，而不依赖于p53。关于IRF-1在细胞凋亡调控中的中心作用。研究表明，它能上调固有凋亡途径的成分，如Bak或Bcl2A1。此外，它还上调外源性凋亡途径的成分，如死亡受体Fas及其配体或依赖受体UNC5H2。除了这些对死亡受体或凋亡机制的直接影响外，IFNγ还被证明通过抑制PI3K/Akt和NFkB通路间接诱导细胞凋亡。因此，尽管IFNγ对多种细胞的促凋亡作用已有共识，但其背后的机制似乎是多重的，并且高度依赖于细胞环境。

• 铁死亡

铁死亡是一种细胞死亡的非凋亡性形式，它严格按照抗氧化防御系统进行抗氧化防御。IFNγ由激活的CD8⁺细胞以突触方式进行分泌，在小鼠卵巢和黑色素瘤癌细胞以及人纤维肉瘤细胞中诱导铁死亡。其机制是下调半胱氨酸转运蛋白SLC7A11和SLC3A2的表达。这种半胱氨酸摄取的损伤和随后脂质过氧化物的增加，在正常情况下被半胱氨酸清除，通过铁死亡导致肿瘤细胞死亡。综上所述，尽管现有证据表明IFNγ具有抗增殖作用，但其作用机制从细胞周期阻滞到诱导凋亡和非凋亡细胞死亡。未来的工作重点应该是确定这种多种多样的机制。

IFNγ信号在免疫治疗耐药中的作用

除了IFNγ对上述非免疫细胞、诱导细胞周期阻滞和细胞死亡的影响外，最近还认识到与癌症治疗相关的第三个方面：需要癌细胞中的IFNγ信号来实现靶向T细胞的有效杀伤。在免疫治疗耐药的不同实验模型中，已经发现了使IFNγ信号失活的突变，这种突变赋予了对T细胞诱导细胞死亡的抵抗力。相反，对用nivolumab(抗PD1)、单独或与ipilimumab(抗CTLA4)联合治疗的晚期黑色素瘤的肿瘤活检进行的转录分析显示，活跃的IFNγ信号特征，特别是参与抗原处理的基因，是临床反应的生物标记物。也就是说，具有活跃的IFNγ信号的癌细胞更有可能对T细胞介导的死亡做出反应。在用ipilimumab治疗的一组转移性黑色素瘤患者中，耐药肿瘤中出现IFNγ途径基因的基因组缺陷。此外，IFNγR1基因敲除的黑色素瘤小鼠对免疫检查点抑制剂治疗有抵抗力。同样，最初对PD-1阻断有反应的黑色素瘤在JAK1或JAK2失活的遗传损伤后变得耐药，JAK1/2功能丧失突变也导致对抗PD-1治疗的初级耐药性。此外，经pembrolizumab(抗PD1)治疗复发的转移性黑色素瘤患者的肿瘤有IFNγ信号基因的功能缺失突变，如JAK1、JAK2和B2M(67)。综合考虑这些研究的结果，虽然IFNγ信号成分的失活突变在无反应者中更常见，但最广泛的耐药机制可能是B2M的失活。有几项体内实验确定了IFNγ通路的几个间接调节因子。原则上，蛋白磷酸酶PTPN2的敲除（一种抗PD-L1治疗敏感的可用药蛋白）增强了IFNγ的抗原提呈和生长抑制作用。同样，RNA编辑酶ADAR1的丢失会使由于抗原提呈受损而对免疫检查点抑制剂产生抵抗力的细胞重新变得敏感。这些抗性机制的摘要显示在图2。

然而，应该注意的是，与这些报道相反，一些IFNγ突变的肿瘤患者仍然对免疫检查点抑制剂有反应，而在对免疫检查点阻断没有反应的患者的血清中发现了高水平的IFNγ，这可能反映了该途径的激活。这可能由于肿瘤的异质性导致的。对肺癌的单细胞RNA测序分析表明，编码IFNγ信号和ISGs(包括MHCⅡ类)的基因是异质性表达的。因此，在免疫疗法的压力下，转导IFNγ信号的能力较低的细胞可能被迅速筛选出来。最后，癌细胞长期暴露于IFNγ可能会增加多种抑制受体配体的表达，从而阻断T细胞的抗肿瘤作用，这表明长期阻断癌细胞中的IFNγ信号可能会改善免疫系统对癌细胞的破坏。此外，随后的结果表明，免疫中长时间的IFNγ信号不会损害对肿瘤的免疫反应。因此，为了最大限度地发挥抗肿瘤作用，IFNγ应该在肿瘤中被抑制，但在免疫中保存。综上所述，这些证据表明，IFNγ诱导的抗原上调对于T细胞针对肿瘤至关重要。

癌细胞的耐药线是上调肿瘤抑制因子PD-L1，以及附加的抑制因子。抑制因子与T细胞中的同源受体结合，抑制那些通过TCR识别肿瘤抗原的细胞。所以一旦用封闭抗体治疗使这些耐药机制失效，癌细胞就会使用额外的耐药线，例如下调IFNγ信号，进而下调抗原提呈，从而通过TCR识别癌细胞。关于过继细胞疗法，最近的报告显示，IFNγ信号的受损也会产生耐药性，而抗原提呈的下调并不是IFNγ增加免疫疗法耐药性的唯一机制。虽然人乳头状瘤病毒导致的肿瘤对乳头瘤病毒抗原的TCR有反应，但没有发现突变影响IFNγ信号，而耐药肿瘤有IFNγR突变或HLA丢失。另一方面，通过T细胞双特异性抗体(TCB)或嵌合抗原受体(CAR)重定向的T细胞的耐药性也是通过下调癌细胞中的IFNγ信号实现的。由于TCB或CARS的作用与MHC的抗原提呈无关，这些结果强调了IFNγ信号在T细胞与肿瘤细胞结合诱导死亡中的重要性。

综上所述，有证据表明癌细胞中的IFNγ信号对于T细胞有效的抗肿瘤作用至关重要。恶性细胞往往会干扰IFNγ信号。这种破坏导致抗原提呈减少，对淋巴细胞杀伤的敏感性降低。

针对IFNγ信号转导的干预

考虑到IFNγ对免疫间隔的多效性以及它的直接抗肿瘤作用，IFNγ信号的激活和抑制都在临床上得到了测试，这一点也就不足为奇了。可以设想两种类型的治疗干预：(I)抑制或激活免疫和肿瘤间隔中的IFNγ信号；(II)抑制或激活免疫中的IFNγ信号，而不是肿瘤间隔中的IFNγ信号，反之亦然。到目前为止，只有第一种可能性可以在临床环境中药理学上实现。为了激活IFNγ信号，已经开发了两种策略：直接给重组IFNγ或激活cγAS/干扰素基因刺激物(STINγ)通路，这是一种胞内DNA，驱动I型IFN的产生，并因此激活IFNγ，从而增强对肿瘤的免疫反应。IFNγ的使用已经在不同的肿瘤中进行了测试，包括黑色素瘤、肺腺癌、肾细胞癌、乳腺癌和卵巢癌。目前，有近30项公开或最近完成的临床试验将重组干扰素与其他疗法结合使用。虽然已经观察到了一些反应，但总的来说，这些研究没有得出积极的结果，患者遭受了相当大的副作用。有几个公开的临床试验使用不同的STINγ激动剂，作为单一药物或与检查点抑制剂联合使用。到目前为止，在这些试验中还没有观察到严重的毒性作用和良好的抗肿瘤活性。JAK2的基因激活被认为是各种血液肿瘤的驱动因素，包括骨髓增生性肿瘤和淋巴母细胞白血病。十年前，JAK1/2抑制剂ruxolitinib被批准用于治疗其中一些骨髓增殖性肿瘤。到目前为止，使用JAK抑制剂作为单一药物或与包括免疫疗法在内的其他疗法联合使用的50项临床试验已经进行或仍在进行中。然而，联合应用抗PD1疗法和JAK1/2抑制剂的初步结果并不乐观。这种不利的结果可能是由于T细胞活化减少所致。

全文总结：

综上所述，针对IFNγ通路的临床研究目前正在进行中，结果各不相同。如果证实在肿瘤进展的不同阶段，IFNγ信号在肿瘤和免疫间隔中的不同作用，未来的努力应该集中在分别针对这些间隔。所以为了更好地了解相关知识，请多多关注我们的公众号吧~

参考文献：

1. Martinez-Sabadell A, Arenas EJ, Arribas J. IFNgamma Signaling in Natural and Therapy-Induced Antitumor Responses. Clin Cancer Res 2021.